心血管イベントリスクが高い2型糖尿病対象DECLARE試験結果を発表


9.4%; HR 0.93、95%CI 0.84-1.03、p=0.17)。 「DECLARE」試験の安全性の主要評価項目である、心血管死、心筋梗塞または虚血性脳卒中を含む複合評価項目のMACEにおいて、フォシーガ群はプラセボ群と比較してリスクを増加させず、プラセボ群に対する非劣性を示し、これまでに確立されたフォシーガの安全性プロファイルと一貫した結果が確認された。 さらに、次の安全性の評価項目の発現頻度は、フォシーガ群とプラセボ群の間に差異は認められなかった。(手足の一部)切断(1.4% vs.


近年、SGLT2阻害剤はアテローム性動脈硬化症患者の腎アウトカムに対し、有益な効果を示すことが明らかになりつつある。今回、イスラエル・Hadassah Hebrew University Hospital のOfri Mosenzon氏らがDECLARE-TIMI 58のサブ解析を実施。ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が、腎機能を保持している2型糖尿病患者において、アテローム性動脈硬化症の有無にかかわらず、プラセボと比較して腎疾患の予防および進展抑制を示す結果が得られた。Lancet Diabetes & Endocrinology誌オンライン版2019年6月10日号に掲載された。

研究者らは、複合アウトカムの構成要素、サブグループ解析、さまざまな時点でのeGFRの変化を調査する目的でサブ解析を実施。HbA１cが6.5〜12.0％（47.5〜113.1mmol/mol）の2型糖尿病で、アテローム性動脈硬化症または複数の危険因子を有し、クレアチニンクリアランス60mL/分以上の患者を、1日1回ダパグリフロジン10mg服用群またはプラセボ服用群に1対1に無作為に割り付けた。事前に規定した副次評価項目としての心腎複合アウトカムは、eGFR（推定糸球体濾過量）60mL/分/1.73m2未満かつ40％以上の持続的低下、末期腎不全（90日以上の透析、腎移植、またはeGFRが15mL/分/1.73m2未満を持続）、あるいは腎・心血管系による死亡であった。また、腎特異的複合アウトカムからは、心血管死を除外した。

主な結果は以下のとおり。

・試験は2013年4月25日～2018年9月18日に実施された。
・追跡期間中央値は4.2年（四分位範囲3.9～4.4）だった。
・参加者1万7,160例が無作為に割り付けられた。
・各参加者のベースライン時のeGFRは、90mL/分/1.73m2以上が8,162例（47.6％）、60〜90mL/分/1.73m2未満が7,732例（45.1％）、60mL/分/1.73m2未満が1,265例（7.4％）であった（eGFRのデータ消失が1例）。
・6,974例（40.6％）はアテローム性動脈硬化症を発症し、1万186例（59.4％）は複数の危険因子を有していた。
・副次評価項目としての心腎複合アウトカムは、プラセボと比較してダパグリフロジンで有意に減少した（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.67～0.87、p2未満で40％以上の持続的低下がみられた患者において、46％減少していた（120例[1.4％] vs.221例[2.6％]、HR：0.54、95％CI：0.43～0.67）、ｐ＜0.0001）。
・末期腎不全または腎関連による死亡リスクは、ダパグリフロジン群のほうがプラセボ群よりも低かった（11例[0.1％] vs.27例[0.3％]、HR：0.41、95％CI：0.20～0.82、ｐ＝0.012）。ベースライン時に定めたeGFRなど、事前に規定したさまざまなサブグループにおいて、ダパグリフロジンとプラセボの両群で心腎複合アウトカムおよび腎特異的複合アウトカムの双方が改善（それぞれの交互作用のpは0.97、0.87）し、アテローム性動脈硬化症の有無が影響していた（それぞれの交互作用のpは0.67、0.72）。
・試験開始6ヵ月後のeGFRの平均減少率は、ダパグリフロジン群がプラセボ群よりも高かった。しかし、2年間の平均変化率は同等であり、3～4年間でみた場合のeGFR平均減少率は、ダパグリフロジンのほうがプラセボより少なかった。

11月26日、アストラゼネカ株式会社と小野薬品工業株式会社は、アメリカ心臓協会（AHA）でDECLARE‐TIMI 58 試験（以下「本試験」と略す）の発表が行われたのを期し、都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、糖尿病領域と循環器領域の2つの視点から試験結果に対し説明が行われた。

複数の心血管リスク因子、心血管疾患の既往歴を有する患者を含む、CVイベントリスクが高い成人2型糖尿病患者を対象に、ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の治療が及ぼす影響をプラセボとの比較で評価した試験。患者登録では、日本を含む世界33ヵ国882施設から1万7千例超の患者が参加。無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験。実施はアストラゼネカ株式会社。

糖尿病領域では、門脇 孝氏（一般社団法人 日本糖尿病学会 理事長、東京大学大学院医学系研究科 特任教授、帝京大学医学部附属溝口病院 常勤客員教授）を講師に迎え、本試験の意義を確認した。

最近の調査から糖尿病患者と一般の健康な人との間では、平均寿命の差に約8～11年の隔たりがあること（2001～10年）、心不全合併症の糖尿病患者は心不全の既往がない糖尿病患者と比較して生存率が低いことなどを指摘、糖尿病患者の心血管イベントリスクへ警鐘を鳴らした。

本試験では、対象に2型糖尿病で「40歳以上および虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患のいずれか1つ以上を有するもの」（2次予防）または「男性55歳以上、女性60歳以上で脂質異常、高血圧、喫煙のいずれか1つ以上のリスク因子を有するもの」（1次予防）を組み入れ、最長6年、平均追跡期間4.2年と長いスパンでみたものであると解説。なかでも「対象者に複数のリスク因子保有者が組み入れられている点は、臨床での実患者像に近い」と同氏は試験の意義を強調した。

本試験の結果につき、48ヵ月経過後プラセボ群のHbA1cが8.3％→8.1％だったのに対し、ダパグリフロジン群は8.3％→7.7％（最小二乗平均の差における95％CI 0.40～0.45）と有意に低下し、体重も同期間でプラセボ群が91kg→89kgだったのに対し、ダパグリフロジン群は91kg→87kg（最小二乗平均の差における95％CI 1.7～2.0）と有意に減少していた。

有効性に関し、主要心血管イベント（MACE）のイベント発生率ではプラセボ群が9.4％だったのに対し、ダパグリフロジン群は8.8％で有意差は認められなかった（HR 0.93［信頼区間0.84～1.03］）一方で、心不全による入院と心血管死では、プラセボ群が5.8％だったのに対し、ダパグリフロジン群は4.9％と有意な減少（HR 0.83［信頼区間0.73～0.95］）を認め、腎複合評価項目ではプラセボ群が5.6％だったのに対し、ダパグリフロジン群は4.3％と同じく有意な減少（HR 0.76［信頼区間0.67～0.87］）を認めた。

安全性では、重篤な有害事象、重症低血糖、急性腎障害、膀胱がんでプラセボに非劣性だったのに対し、投与中止の有害事象、糖尿病性ケトアシドーシス、性器感染症はプラセボよりも高い数値だった。

以上の本試験の結果から同氏は「高血糖とリスクファクターを持つ人は症状こそ見えないが、心不全、腎不全の病態が進行していることが示唆された。また、心血管イベントの既往がない患者さんに対して、心不全・腎イベントの発症を抑制できることが初めて示唆され、今後は、健康な人と変わらないQOLの確保と寿命の維持のためにも、患者個々の背景と合ったエビデンスを持つ薬剤を使用していくべきと考える」と展望を語り、レクチャーを終えた。

続いて小室 一成氏（一般社団法人日本循環器学会 代表理事、東京大学大学院医学系研究科 循環器内科学 教授）を講師に迎え、循環器領域から本試験結果への考察を説明した。

循環器疾患では、「心不全」が増加傾向にあり、重要な疾患と位置づけられている。心不全は、徐々に悪化するので早期から急性イベントや入院を防止することが大切だが、糖尿病患者では主要な合併症であることが知られている。糖尿病患者の生存率は、前述の講演の内容通りだが、「糖尿病患者は、心不全を起こす際に立っているようなものであり、いかに進行の傾斜を緩やかにするのかが重要だ」と指摘する。そのため、糖尿病患者では心不全を発症させないことが大事であり、予防では、糖尿病発症、左室リモデリング、左室機能障害、心不全の診断の4つの予防機会があるという。

その他、本試験のほかEMPA-REG OUTCOME、CANVAS Programの3試験の解析から本試験の対象者のハザード比が低いことも報告された。

実際、これらの試験成績を受けて小室氏は、「SGLT2阻害薬には、心血管既往歴のある2型糖尿病患者の心不全予防に有効だとしながらも、一次予防症例や後期高齢者などへの有効性についてはこれからの課題」である。「今後、治療に関するガイドラインなども議論が活発になると考えている」と述べ、講演を終えた。

※ダパグリフロジンは2型糖尿病のみ承認取得した薬剤であり、心不全や心血管死などへ効能効果はない。また、わが国での開始使用量は5mg/日で、効果不十分などの場合は最大10mg/日まで増量可能。

■関連記事

通常、成人にはダパグリフロジンとして10mgを1日1回経口投与する。 DAPA. DECLARE-TIMI 58.

アストラゼネカ株式会社と小野薬品工業株式会社は11月26日、都内でSGLT2阻害剤フォシーガ（一般名：）の大規模な心血管アウトカム試験であるDECLARE-TIMI58試験に関するメディアセミナーを開催。日本糖尿病学会理事長で東京大学大学院医学系研究科糖尿病・生活習慣病予防講座特任教授の門脇孝氏と、日本循環器学会代表理事で東京大学大学院医学系研究科循環器内科学教授の小室一成氏が講演した。

Stephen Wiviott先生は、以下のように述べています。「DECLARE試験において、ダパグリフロジンが心不全による入院もしくは心血管死の複合評価項目の発生率を低下させ、また、広範な使用を裏付ける安全性プロファイルが得られ、ダパグリフロジンが2型糖尿病患者さんの多様なグループにおける重要な医療ニーズへの対応を促すという大変有力なエビデンスとなります。」

本試験の詳細データは、2018年米ミシガン州・シカゴで開催される米国心臓協会（AHA）学術集会で、現地時間11月10日に発表されます。

なお、本邦においてフォシーガは、心血管イベント、心血管死、心不全の抑制に対する適応はありません。＊＊＊＊＊
DECLARE-TIMI58試験について
DECLARE（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events［心血管系イベントに及ぼすダパグリフロジンの作用］）-TIMI58試験は、アストラゼネカが実施する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験で、複数の心血管リスク因子、あるいは、心血管疾患の既往歴を有する患者さんを含む、CVイベントリスクが高い成人2型糖尿病患者さんを対象に、フォシーガの有効性をプラセボとの比較で評価します。DECLARE試験には、日本を含む世界33カ国882施設から17,000例超の患者さんが登録され、TIMI試験グループ（米・マサチューセッツ州ボストン）がHadassah Hebrew大学メディカルセンター（イスラエル・エルサレム）と協力し、独立して実施されました。
DECLARE試験は、フォシーガのDapaCare臨床プログラムの一つで、様々な作用機序に関する試験を含む無作為化臨床試験に患者さんを登録しています。また、複数国で実施したリアルワールドエビデンス研究（CVD-REAL研究）によって裏付けられています。DapaCare臨床プログラムでは、2型糖尿病合併・非合併の、心血管リスク因子を有する患者さん、心血管疾患の既往歴を有する患者さん、およびさまざまなステージの腎疾患を有する患者さんなど、
広範にわたるデータを創出します。

フォシーガ（一般名：ダパグリフロジン）について
フォシーガは、ナトリウム・グルコース共輸送体2に作用するファーストインクラスの選択的阻害剤（SGLT2阻害剤）で、成人2型糖尿病患者さんの食事、運動療法の補助治療としての血糖コントロールの改善を適応として、経口1日1回投与で単剤療法または併用療法の一環として使用されます。
フォシーガの強固な臨床プログラムは、終了済みの試験を含め35,000例以上の患者さんを対象とする35件以上の第IIb/III相試験から構成されています。フォシーガは、現在までに180万患者年以上に処方されました。
なお、本邦において本剤の心血管イベント、心血管死もしくは心不全の抑制に対する適応はありません。

アストラゼネカの循環器・腎・代謝領域（CVRM）について
循環器・腎・代謝疾患はアストラゼネカの主要治療領域のひとつであり、重要な成長ドライバーです。心臓、腎臓、膵臓などの臓器の基本的な関連性をより明確に解明するサイエンスを追求し、疾患進行の抑制やリスク減少、合併症の抑制による臓器保護と予後の改善をもたらす医薬品のポートフォリオに投資をしています。当社は、CVRM 疾患をもつ世界中の何百万人もの患者さんの健康と、治療法の進歩に貢献する革新的なサイエンスを継続的に提供し、疾患の治療・進展抑制、さらには臓器及びその機能の再生の実現を目指しています。

アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、循環器・腎・代謝疾患、および呼吸器の3つの重点領域において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。当社は、100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細については または、ツイッター@AstraZeneca（英語のみ）をフォローしてご覧ください。

References

Stephan Wiviottは次のように述べました。「事前に規定したサブ解析のデータは、循環器専門医とその患者さんにとって重要かつ臨床的に意義の高い情報を提供します。DECLARE-TIMI 58試験の結果から、フォシーガが、心筋梗塞または心不全を含む心血管疾患の既往歴の有無に関わらず、2型糖尿病患者において心不全による入院のリスクを一貫して低下させることを示す新たなエビデンスが得られました」。

DECLARE-TIMI 58試験の事前に規定したサブ解析の結果は、2018年11月に発表された本試験の良好な主要結果を裏付けるものです。主要結果では、フォシーガがプラセボとの比較で、心不全による入院または心血管死の複合リスクを、試験におけるすべての対象患者において一貫して有意に低下させたことを示しました。また、フォシーガによるMACE事象の発現頻度はプラセボと比較して数値上少なかったものの、統計学的な有意差は認められませんでした。

フォシーガは、ナトリウム・グルコース共輸送体2に作用する選択的阻害剤（SGLT2阻害剤）で、単剤療法および併用療法の一環として、成人2型糖尿病患者さんの血糖コントロールの改善を適応としています。心血管イベント、心不全あるいは死亡のリスク低下を効能とした承認は取得していません。＊＊＊＊＊
DECLARE-TIMI58試験について
DECLARE（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events［心血管系イベントに及ぼすダパグリフロジンの影響］）-TIMI58試験は、アストラゼネカが実施する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験で、複数の心血管リスク因子、あるいは、心血管疾患の既往歴を有する患者さんを含む、CVイベントリスクが高い成人2型糖尿病患者さんを対象に、フォシーガによる治療が及ぼす影響をプラセボとの比較で評価しました。DECLARE試験には、日本を含む世界33カ国882施設から17,000例超の患者さんが登録され、TIMI試験グループ（米・マサチューセッツ州ボストン）がHadassah Hebrew大学メディカルセンター（イスラエル・エルサレム）と協力し、独立して実施されました。

DapaCareについて
フォシーガのDapaCare臨床プログラムは、DECLARE試験や、様々な作用機序に関する試験を含む無作為化臨床試験に患者さんを登録しています。また、複数国で実施したリアルワールドエビデンス研究（CVD-REAL研究）によって裏付けられています。DapaCare臨床プログラムでは、2型糖尿病合併・非合併の、心血管リスク因子を有する患者さん、心血管疾患の既往歴を有する患者さん、およびさまざまなステージの腎疾患を有する患者さんなど、広範にわたるデータを創出します。DECLARE試験に続く第III相試験は、Dapa-HF、DELIVER、Dapa-CKDの3つです。なお、フォシーガの適応は2型糖尿病治療で、心血管イベント、心不全あるいは死亡のリスク低下を効能とした承認は取得していません。

フォシーガ（一般名：ダパグリフロジン）について
フォシーガは、ナトリウム・グルコース共輸送体2に作用する選択的阻害剤（SGLT2阻害剤）で、世界で最初に承認されました。成人2型糖尿病患者さんの食事、運動療法の補助治療としての血糖コントロールの改善を適応として、経口1日1回投与で単剤療法または併用療法の一環として使用されます。フォシーガの強固な臨床試験プログラムは、35,000例以上の患者さんを対象とする終了済みおよび進行中の試験を含む35件以上の第IIb/III相試験から構成されています。フォシーガは、現在までに180万患者年以上に処方されました。なお、フォシーガは、心血管イベント、心不全あるいは死亡のリスク低下を効能とした承認は取得していません。

アストラゼネカの循環器・腎・代謝領域（CVRM）について
循環器・腎・代謝疾患はアストラゼネカの主要治療領域のひとつであり、重要な成長ドライバーです。心臓、腎臓、膵臓などの臓器の基本的な関連性をより明確に解明するサイエンスを追求し、疾患進行の抑制やリスク減少、合併症の抑制による臓器保護と予後の改善をもたらす医薬品のポートフォリオに投資をしています。当社は、CVRM 疾患をもつ世界中の何百万人もの患者さんの健康と、治療法の進歩に貢献する革新的なサイエンスを継続的に提供し、疾患の治療・進展抑制、さらには臓器及びその機能の再生の実現を目指しています。

References
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